Hacia la zona noreste de los territorios actuales de Tamaulipas, Coahuila y Nuevo León, diferentes tribus nómadas de cazadores-recolectores habitaban la región. Entre ellos los azalapas, guachichiles,coahuiltecas y borrados, pero los colonizadores los identificaron de acuerdo a diferentes características físicas, tatuajes y modo de comportamiento hasta en 250 tribus. Algunos de los nombres asignados fueron: los amapoalas, ayancuaras, bozalos o negritos, cuanaales, catujanes o catujanos, gualagüises, gualeguas y gualiches.
Alberto del Canto exploró la región y fundó laVilla de Santiago de Saltillo en 1577. Poco después encontró un valle en donde estableció la villa de Santa Lucía, la cual fue considerada como la primera fundación de la actual ciudad de Monterrey. En 1579 el reyFelipe II autorizó a Luis de Carvajal y de la Cueva realizar la conquista, pacificación y colonización de lo que se llamaría el Nuevo Reino de León. En 1582, en las inmediaciones de Santa Lucía, fundó la villa de San Luis Rey de Francia hecho que se consideró como la segunda fundación de Monterrey. Sus tenientes fueron Felipe Núñez para la zona de Pánuco, Gaspar Castaño de Sosa para el noreste, y Diego de Montemayor en el centro.
Carvajal fundó la villa de León, la villa de San Luis y la villa de la Cueva, pero en 1588 las localidades fueron atacadas por los nativos. En 1588 Diego de Montemayor fue nombrado lugarteniente y gobernador de Coahuila y en1596 fundó la ciudad de Nuestra Señora de Monterrey. A finales del siglo XVII un grupo de tlaxcaltecas fue llevado para pacificar a los nativos de la región así como para enseñarles la agricultura; no obstante, los ataques a las ciudades eran constantes y causaron problemas a los colonizadores hasta principios del siglo XVIII, al grado que la producción minera y algunas de las ciudades fueron abandonadas.
Más avanzado el período colonial de la Nueva España, el Nuevo Reino de León se dividió en tres regiones: la colonia de Nuevo Santander, que corresponde en gran medida al actual estado de Tamaulipas; el propio Nuevo Reino de León, que corresponde prácticamente al actual estado de Nuevo León y Nueva Extremadura, que es el actual estado deCoahuila.